Deadpool & Wolverinee on tehnyt elokuvahistoriaa. Elokuva on saavuttanut kaikkien aikojen suurimman R-luokitellun elokuvan avausviikonlopun tuoton, huimat 444,3 miljoonaa dollaria. Lisäksi se on sijoittujen kaikkien aikojen kuudenneksi suurimman kotimaisen avausviikonlopun elokuvien joukkoon, kerättyään 211 miljoonaa dollaria Yhdysvalloissa.
Disneyn ja Box Office Mojon mukaan elokuva dominoi kotimaan lipputoimistossa ohittaen Black Pantherin 202 miljoonan dollarin avausviikonlopun ja jääden vain niukasti The Avengersin 207 miljoonan ja Jurassic Worldin 208 miljoonan dollarin tuloista. Vertailun vuoksi, elokuvan vaikuttava avaus jää kuitenkin Avengers: Endgamen massiivisen 357 miljoonan dollarin debyytin varjoon.
Lisäksi Deadpool & Wolverine on saavuttanut kaikkien aikojen korkeimman heinäkuun avausviikonlopun ohittaen vuoden 2019 Leijonakuninkaan, ja se on suurin avaus elokuvasta Spider-Man: No Way Home vuodesta 2021 lähtien sekä toiseksi suurin avaus kolmannelle osalle vuoden 2019 Avengers: Endgamen jälkeen.
Tämän lisäksi Deadpool ja Wolverine auttoi Marvel Studiosin ylittämään 30 miljardin dollarin rajan maailmanlaajuisessa lipputuloissa, mikä tekee MCU:sta kaikkien aikojen tuottoisimman elokuvasarjan.